Tabla 1. Características de los pacientes.

Tabla 2. Distribución y comparación de las diferentes variables según el IMC.

Tabla 3. Correlaciones significativas del Grupo A (IMC<25).

Tabla 4. Correlaciones significativas del Grupo B (IMC 25-30).

Tabla 5. Correlaciones significativas del Grupo C (IMC >30).

Figura 1. Gráfico conceptual en relación a las diferencias significativas de las variables en rela...

Introducción

La adiponectina es una adipoquina con propiedades antiaterogénicas.1,2 La obesidad, la enfermedad coronaria y la diabetes se caracterizan por presentar hipoadiponectinemia.3-5 Sin embargo, algunos estudios han demostrado que niveles elevados de adiponectina podrían estar asociados con resultados adversos en diabéticos y en pacientes con insuficiencia cardíaca.6-8

Existen pocos datos que se refieran a los niveles de adiponectina en la diálisis crónica. Como fue reseñado recientemente por Drechsler y cols., en la enfermedad renal crónica avanzada, el patrón y la composición del riesgo cardiovascular está cambiando.9 Si bien algunos estudios han demostrado una asociación favorable y protectora entre la hiperadiponectinemia y la enfermedad cardiovascular en la población renal crónica,10-12 otros han señalado lo contrario.13 La hipoadiponectinemia y la resistencia a la insulina, hallazgos típicos de la población obesa, se asocian con enfermedad cardíaca. Más aún, como se reseña en la insuficiencia renal crónica, existe una correlación inversa ente el IMC y la mortalidad, fenómeno conocido generalmente como la paradoja de la obesidad (obesity paradox).14 En la hemodiálisis, la obesidad parecería conferir cierta protección en cuanto a la sobrevida de estos pacientes,15-16 los pacientes obesos tienden a mostrar un perfil nutricional superior, a pesar de severas anormalidades cardíacas tales como la disfunción sistólica y/o diastólica.

Nosotros correlacionamos los niveles plasmáticos de adiponectina con la insulinemia, con biomarcadores cardíacos y patrones ecocardiográficos, con scores nutricionales y marcadores inflamatorios, y tratamos de explicar las variaciones en el rol fisiopatológico de la adiponectina con otros biomarcadores cardiovasculares, particularmente con el pro-BNP, en relación a los cambios en el IMC.

Métodos

Diseño. Estudio de cohorte, transversal, prospectivo, observacional comparativo sobre 52 pacientes en hemodiálisis crónica.

Pacientes. El Comité de Revisión Institucional del Hospital Británico de Buenos Aires fue notificado sobre la recolección de datos para la confección del presente estudio transversal. Se obtuvo el consentimiento informado de cada paciente incluido. Se incorporaron 52 pacientes con más de 3 meses en hemodiálisis crónica. Se excluyeron individuos con edades menores a 18 años o superiores a 85, o bien con historia de neoplasia, infección aguda, hepatopatía, enfermedad tiroidea sin tratamiento adecuado, o IMC > 40 kg/m2. Ningún paciente fue HIV, HBV o HCV positivo. No se incluyeron pacientes con historia previa de transplantes. Edad media (años): Grupo A: 59,86±20,53; Grupo B: 68,76±11,57; Grupo C: 65,21±7,54; p=ns.

Se dividieron los pacientes en 3 grupos de acuerdo al IMC. Grupo A, IMC < 25 (n=20); Grupo B, IMC 25-30 (n=21) y Grupo C, IMC >30 (n=11).

Los grupos no fueron diferentes con respecto a la edad, género, tiempo en hemodiálisis, causa de enfermedad renal, hipertensión y enfermedad cardiovascular. Tanto los sujetos con diabetes mellitus como los hallazgos ecocardiográficos de restricción fueron diferentes (Tabla 1). Determinaciones realizadas: PCR, hematocrito, insulina, HOMA, albúmina, score de MIS, pro-BNP, tropT, adiponectina y tasa media de ultrafiltración intradialítica. La evaluación nutricional se llevó a cabo empleando el Malnutrition Inflammatory Score (MIS),17,18 el que se actualiza en nuestra unidad trimestralmente, mientras que las medidas antropométricas se obtuvieron al final de la sesión de la diálisis correspondiente al término del respectivo trimestre. El hematocrito y la albúmina se determinaron con procedimientos de rutina. La PCR de alta sensibilidad (valor normal: < 0,3 mg/dl) se calculó por inmunoturbidimetría VITROS 5.1®, Johnson & Johnson, New Jersey, USA. Para el pro-BNP se empleó un método de quimioluminiscencia, VITROS ECi®, Johnson & Johnson, New Jersey, USA: (valor normal: < 125 pg/ml < 75 años; < 450 pg/ml para sujetos mayores a 75 años). La troponina T se dosó por electroquimioluminiscencia, Cobas e411, Roche Diagnostics, Indianapolis, IN, USA, (valor normal: < 0,01 ng/ml). La insulina se determinó por electroquimioluminiscencia, Cobas e411, Roche Diagnostics, Indianapolis, USA, (valor normal: 2-15 µUI/ml). El HOMA se calculó de la siguiente manera: (insulina × glucemia)/405. La adiponectina se determinó con el kit DIAsource ELISA KAPME09, Linco Corp, USA (valor normal: mujer, 10,2±4,6 µg/ml; hombre, 6,8±4,1 µg/ml).

La sangre fue extraída en ayunas antes de la sesión de diálisis. Todas las determinaciones bioquímicas se realizaron en el Laboratorio Central del Hospital Británico.

Aspectos relacionados con la hemodiálisis. Las sesiones de hemodiálisis se llevaron a cabo en forma trisemanal empleando membranas biocompatibles (Polyflux 10L®, Gambro, Suecia) con baño de bicarbonato, un flujo sanguíneo medio de 450±50 ml/minuto y un flujo del líquido del dializado de 500 ml/minuto; las sesiones duraron 4,0±0,5 horas. La tasa de ultrafiltración utilizada en el estudio fue la reflejada en los monitores de las máquinas de diálisis automáticas (Surdial 190, Nipro® Japan) el día en el que se tomaron los dosajes de las variables en consideración.

Accesos arteriovenosos. Los accesos arteriovenosos fueron fístulas en 29 pacientes (56%), prótesis de politetrafluoroetileno (Gore-tex® vascular graft, W.L. Gore & Associates, Inc USA) en 10 pacientes (19%), catéteres tunelizados (Tessio ®, Medcomp Pennsylvania USA o Quinton ® PermcathTM, Covidien AG, Mansfield MA, USA) en 13 pacientes (25%). No hubo diferencias significativas respecto a la distribución de accesos entre los tres grupos.

Hipertensión. A los sujetos con presiones arteriales > 140/90 mmHg se los consideró hipertensos (n=27, 56,3%) y todos recibieron tratamiento farmacológico.

Enfermedad cardiovascular. La enfermedad cardiovascular fue definida como la presencia, basada en el cuadro clínico, de imágenes y de laboratorio, de enfermedad isquémica cardíaca y/o enfermedad vascular periférica y/o enfermedad cerebrovascular al momento del estudio.

Hallazgos ecocardiográficos. Todos los pacientes tuvieron realizados al menos un ecocardiograma Doppler. Se tomaron 3 patrones anormales de llenado ventricular izquierdo para considerar la disfunción diastólica ventricular: Alteración de la relajación (asociada con remodelado e hipertrofia compensatoria), pseudonormalización y restricción (relacionadas con un aumento en el volumen ventricular izquierdo y rigidez miocárdica). El grosor de la pared ventricular se consideró hipertrófico si era >10 mm.

Medicaciones. La mayoría de los pacientes estaban recibiendo inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina II, bloqueantes del receptor de angiotensina II, beta-bloqueantes, aspirina 100 mg y otras drogas comúnmente prescriptas a pacientes en estadío 5 de enfermedad renal crónica en diálisis, como sales de calcio, quelantes de potasio, eritropoyetina, L-carnitina intravenosa, hierro intravenoso, estatinas, omeprazol, ácido fólico, vitaminas y benzodiazepinas.

Estadísticas. Los resultados se expresan como la medianas y rangos, a menos que particularmente se indique de otra manera. La prueba exacta de Fisher o el Chi2 se empleó para variables categóricas. Para variables continuas se recurrió a la prueba de Mann-Whitney, y para las correlaciones intervariables la prueba de Spearman y el coeficiente ρ (Rho). Los valores de p< 0,05 fueron considerados significativos. En la Tabla 3, para las comparaciones de diferentes variables de acuerdo con el IMC, se emplearon los coeficientes de Chi2 y la prueba de Kruskal-Wallis.

Resultados

Como se demuestra en la Tabla 1, los pacientes no fueron diferentes respecto a las características generales, excepto por el hecho de que había significativamente más diabéticos a medida que el IMC aumentaba: Grupo A, 2 (10%) vs. Grupo B, 6 (29%) vs. Grupo C, 6 (55%), p=0,027. Además, tanto la hipertrofia miocárdica como la restricción medidas por ecocardiografía aumentaron significativamente a la par del aumento del IMC (Tabla 1).

Los tipos de acceso vascular no eran diferentes entre los grupos. Fístulas: Grupo A, 10 (50%); Grupo B, 12 (57%); Grupo C, 7 (64%). Prótesis de politetrafluoroetileno: Grupo A, 2 (10%); Grupo B, 5 (23%); Grupo C, 3 (27%). Catéteres: Grupo A, 8 (40%); Grupo B, 4 (20%); Grupo C, 1 (9%).

La disminución significativa en los niveles de adiponectina fue inversa a los registros del IMC: Grupo A: 17,03±9,49 µg/ml; Grupo B: 12,57±6,19 µg/ml; Grupo C: 5,43 µg/ml; p < 0,0001. Este cambio se asoció con una caída no significativa en el pro-BNP, en la troponina T y significativa en el score de MIS. La insulinemia cambió en forma inversa y significativa a medida que el IMC aumentaba. Finalmente, las tasas de ultrafiltración aumentaron significativamente con un aumento en el IMC (Tabla 2).

En el Grupo A, la adiponectinemia se correlacionó positiva y significativamente con el pro-BNP, la PCR y la troponina T. Al aumentar el IMC, la adiponectina, el pro-BNP y la malnutrición disminuyeron significativamente, mientras que la insulina, el HOMA y las tasas de ultrafiltración aumentaron significativamente (Tabla 3). La restricción cardíaca fue significativamente más elevada en los obesos (Tabla 1). En todos los grupos, el pro-BNP y la troponina T demostraron la correlación positiva más fuerte: Grupo A, Rho=0,702, p< 0,0001; Grupo B, Rho=0.325, p< 0,04; Grupo C, Rho=0,642, p=0,017. Las Tablas 3 a 5 detallan correlaciones significativas adicionales de los Grupos A a C, respectivamente. En el Gráfico 1 se esquematizan la mayoría de las determinaciones en relación a los IMC.

Discusión

En el presente manuscrito reportamos una caída significativa en los niveles de adiponectina a medida que aumenta el IMC, y en concordancia con la escasa publicación previa disponible.3 Este fenómeno se asoció con una interesante si bien no significativa caída en los niveles de pro-BNP y de troponina T, biomarcadores de estrés cardíaco, y en aumento significativo en la insulinemia. Sin embargo, a pesar de remociones significativas de líquido a medida que aumentaba el IMC, los niveles de Pro-BNP permanecieron desproporcionada y llamativamente bajos. Por último, el estado de nutrición mejoraba paralelamente a los aumentos en el IMC (Tabla 2).

En este enigma tanto hemodinámico como metabólico, dos preguntas frecuentes entre muchas otras permanecen sin responder en el universo de la diálisis: el rol contradictorio de la adiponectina como adipoquina tanto antiaterogénica,1,2 como proaterogénica;6-8 y la paradoja de la obesidad (obesity paradox) que ocurre en los pacientes en hemodiálisis crónica, en la cual los sujetos obesos muestran tasas de sobrevida superiores a los no obesos, en contraposición a lo que acontece en la población general.14 Es también curioso que siendo una adipoquina, y como tal secretada por los adipocitos, los niveles de adiponectina son llamativamente bajos en los obesos. Si lo que demuestra la realidad es que los pacientes en hemodiálisis con IMC elevado viven más que aquéllos con bajo IMC, ciertamente esto no sucede por un rol cardioprotector de la adiponectina, cuya secreción se halla disminuida. Es probable que otros factores jueguen papeles más relevantes en esta situación, como un mejor estado nutricional, de acuerdo a nuestros resultados.

Nuestro trabajo también confirma que en la diálisis crónica los sujetos con bajo IMC, la desnutrición, la inflamación y los altos niveles de Pro-BNP y adiponectina son hallazgos prevalentes. Esto se correlaciona con patrones de bajo daño miocárdico por ecocardiografía. Es posible que en este espectro fenotípico de enfermedad, la hiperadiponectinemia ejerza un efecto cardioprotector compensatorio, estimulado por altas concentraciones de Pro-BNP posteriores al estiramiento miocárdico. Nuevamente, es probable que un pobre estado nutricional y una condición inflamatoria persistente prevalezca por sobre los altos niveles de adiponectina.

En la obesidad, la adiponectinemia está regulada negativamente por la acumulación de grasa corporal y visceral.3,19 Estos bajos niveles de adiponectina dejarían, a su vez, liberadas las vías de remodelación y fibrosis cardiovascular, conllevando a la rigidez de las cavidades cardíacas y a una disminución en el estiramiento ventricular. En consecuencia, y a pesar de las altas tasas de ultrafiltración, los niveles de pro-BNP no pueden elevarse apropiadamente. Finalmente, la estimulación del pro-BNP sobre la secreción de adiponectina también se encuentra alterada en la obesidad, debido a una depuración aumentada de pro-BNP por los adipocitos, contribuyendo a una concentración plasmática disminuida de este biomarcador cardíaco en sujetos obesos.20,21

Es interesante remarcar que la liberación de adiponectina, negativamente regulada por el tejido graso,3,19 puede ser más importante que la estimulación que los péptidos natriuréticos ejercen sobre los receptores del adipocito, induciendo lipólisis y estimulando la secreción de adiponectina.22,23 Las enfermedades relacionadas a la obesidad están asociadas con remodelación cardíaca e hipertrofia ventricular, probablemente debido a la hipoadiponectinemia resultante.24-26 La considerablemente mayor masa adiposa de los obesos podría disminuir los niveles de pro-BNP, perpetuando sus niveles bajos.20,21,27 Este fenómeno podría también contribuir a una secreción disminuida de adiponectina. A pesar de los bajos niveles de pro-BNP, el estrés parietal cardíaco es una realidad en los obesos, como lo demuestran las altas tasas de ultrafiltración encontradas, las que se correlacionan significativa y positivamente con la troponina T, otro biomarcador de estrés cardíaco28 (Tabla 2).

Las enfermedades relacionadas con la obesidad se asocian con remodelación cardíaca y disfunción diastólica, definida por hipertrofia miocárdica, relajación alterada y restricción por ecocardiograma.24,29 Estudios experimentales han demostrado que la adiponectina contrarrestra estos efectos. Ratones desprovistos de adiponectina (adiponectin-knock out mice) desarrollan hipertrofia ventricular concéntrica y presentan mayor mortalidad.30 En contraste, la sobreexpresión de adiponectina atenúa la hipertrofia cardíaca en los ratones.30 La adiponectina aparentemente aumentaría la protein-kinasa activada por el AMP (AMPK),30 una mediadora intracelular con propiedades vasoprotectoras, la que normalmente inhibe la fibrosis mediada por el TGF-beta.31 Además, la deficiencia de adiponectina causa sobreexpresión de la molécula NOX-4, una oxidasa NADPH altamente expresada en el riñón y relacionada a la resistencia insulínica (HOMA), al estrés oxidativo y a procesos inflamatorios.32 En conjunto, estos hallazgos sugieren que en los miocitos cardíacos el eje adiponectina-AMPK funciona para limitar la remodelación cardíaca en situaciones relacionadas a la obesidad. Otros han reportado que la adiponectina puede mediar sus propiedades antiaterogénicas aumentando los niveles de HDL-C.33 Al no haber diferencias en la presión arterial entre los 3 grupos, nosotros asumimos que la hipoadiponectinemia podría ser en parte relevante a generar restricción cardíaca en los obesos.

En nuestro estudio, en los pacientes con bajo IMC, los niveles altos de pro-BNP y adiponectina se asociaron a baja restricción miocárdica. En este grupo, la concentración elevada de pro-BNP podría, por medio de sus efectos lipolíticos, contribuir a un bajo peso y estimular la liberación de adiponectina.8,34 El clearance de pro-BNP también se podría deber a una masa grasa disminuida. En este sentido, se ha reportado que la pérdida de peso aumenta los niveles de adiponectina.34 Entonces, ¿es la adiponectina solo un marcador del proceso de emaciación asociado con la alta mortalidad observada en este subgrupo de pacientes, o es que la adiponectina no puede compensar el ya gatillado proceso inflamatorio y catabólico? En coincidencia con otros estudios, nosotros hemos encontrado una fuerte y positiva correlación entre pro-BNP y adiponectina.8,23,25 Sin embargo, también hemos encontrado una fuerte correlación entre la PCR y el binomio pro-BNP-adiponectina solo en sujetos con bajo IMC, en quienes el patrón inflamatorio parece ser más importante. En pacientes con enfermedad cardiovascular, el clearance de pro-BNP por los adipocitos está funcionalmente disminuido debido a su vez a un mayor estado inflamatorio, porque el estrés cardíaco es proporcionalmente mayor que la depuración adipocítica del pro-BNP.20 Además, se ha demostrado que la adiponectina puede antagonizar las propiedades proinflamatorias de moléculas como la PCR, la interleukina-6 y el factor de necrosis tumoral (TNF).35,36 Finalmente, la adiponectina no solo protege contra la fibrosis y la inflamación, sino que puede aumentar el gasto de energía, aparentemente a través de un efecto directo sobre el cerebro.37-39 Este hallazgo interesante sugeriría que en el escenario de bajo IMC, la adiponectina podría jugar un papel catabólico y contribuir entonces al bajo peso.

En este estudio, la malnutrición evaluada por el score de MIS empeora significativamente a medida que baja el IMC, contribuyendo a la morbilidad observada en estos pacientes. La inflamación y la desnutrición podrían prevalecer sobre las propiedades antifibróticas y antiaterogénicas cardioprotectoras de la hiperadiponectinemia, sin olvidar que, como se dijo, la adiponectina también puede causar pérdida de peso por sí misma.34 También se han publicado trabajos similares con respecto al rol de la adiponectina en pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva.40

Finalmente, la adiponectina mejora la sensibilidad hepática y muscular a la insulina.41,42 En nuestro trabajo se demostró que, como era de esperar, los obesos presentaron niveles diferentes significativos de insulina y de HOMA con respecto a los otros dos grupos (Tabla 2). En la obesidad, la hipoadiponectinemia podría contribuir a la resistencia a la insulina y a su máximo nivel.

Drechsler et al. sostienen que los niveles basales aumentados de adiponectina en los sujetos en diálisis reflejan una consecuencia de circunstancias patológicas, jugando un rol contrarregulador, y que el pro-BNP tiene un efecto distractor.9 Nosotros creemos que la interrelación entre el pro-BNP y la adiponectina es crucial en el desarrollo de los efectos cardiovasculares, y depende del IMC, principalmente debido a la masa grasa somática y visceral. El estado nutricional e inflamatorio que demuestran los pacientes en diálisis, que mejora a medida que aumenta el IMC, puede también jugar una influencia fundamental en la mortalidad conocida en esta población.

Con respecto a la segunda pregunta de este enigma, ¿cómo puede explicarse la paradoja de la obesidad en la diálisis?, la paradoja en la hemodiálisis podría explicarse debido a un mayor estado nutricional y a un menor estado inflamatorio en los obesos, que podrían ser más importantes que la adiponectina, el pro-BNP y los patrones ecocardiográficos de disfunción cardíaca. En nuestro estudio, el grupo de los obesos presentó un mayor, si bien no estadísticamente significativo, número de accesos vasculares nativos, que bien podría contribuir a un menor estado inflamatorio. Como era esperable, el porcentaje de diabéticos fue mayor a medida que aumentaba el IMC (Grupo A, 10%; Grupo B, 29%; Grupo C, 55%), acoplado a niveles elevados de insulina y de HOMA (Tablas 1 y 2).

En conclusión, este estudio transversal es limitado por el bajo pero homogéneo número de pacientes incluidos, y los parámetros fueron analizados sólo en un punto temporal. Sin embargo, nuestros resultados pueden ofrecer algunas sugerencias en cómo interpretar estos roles diferentes y aparentemente contradictorios de la adiponectina en la diálisis. De acuerdo con nuestros resultados, también se propone una hipótesis para explicar la paradoja de la obesidad en relación con el pro-BNP, la adiponectina y el estado inflamatorio-nutricional. En la hemodiálisis crónica, el IMC debe tomarse en consideración para interpretar las fluctuaciones e interacciones entre el pro-BNP y la adiponectina en conjunción con los biomarcadores inflamatorios y los scores nutricionales.

Abstract

Cardiometabolic controversies in hemodialysis, adiponectin, may be subjected to variations in body mass index

Adiponectin exerts cardiovascular protective actions, although some studies have shown the opposite. In hemodialysis, obese subjects display lower mortality rates despite hypoadiponectinemia, while higher adiponectin concentrations correlate with an elevated cardiovascular risk in no obese subjects. The aim of the study is to suggest that adiponectin level variations are associated with differences in the body mass index (BMI). The interplay between adiponectin and pro-brain natriuretic peptide (pro-BNP) levels may vary according to body fatmass. Fifty-two chronic hemodialysis patients were divided into three groups. Group A, BMI< 25 (n=20); Group B, BMI 25 to 30 (n=21), and Group C, BMI>30(n=11). Diabetics: Group A 10%; Group B 6 29%; Group C 55%, P=0.027. Determinations: Adiponectin, Pro-BNP, insulin, insulin resistance (HOMA), troponin T, nutritional status, ultrafiltration rates, C-reactive protein (CRP), vascular accesses, and echocardiography. Group A: adiponectinemia positively and significantly correlated with Pro-BNP, CRP, and troponin T. As BMI increased, adiponectin, Pro-BNP, and malnutrition significantly decreased, while insulin, HOMA, and ultrafiltration rates significantly increased. Cardiac restriction was significantly higher in obese patients. In all groups, Pro-BNP and troponin T displayed a strong positive correlation. In low-BMI subjects, high Pro-BNP and adiponectin, low myocardial restriction, and worse nutritional status were prevalent. In obesity, hypoadiponectinemia stimulates cardiac remodeling, cardiac hypertrophy, and decreased stretching, rendering Pro-BNP levels low despite high ultrafiltration rates. Thus, adiponectin correlates inversely with BMI, probably playing different cardiovascular roles as BMI changes

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Las controversias cardiometabólicas de la adiponectina en la hemodiálisis crónica están sujetas a las variaciones en el índice de masa corporal

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