Tabla 1. Escala Common Toxicity Criteria.

Tabla 2. Escala Total Neuropathy Score

Introducción

La evolución en el tratamiento oncológico de las últimas décadas trajo aparejado, por un lado, un aumento de los sobrevivientes de cáncer, pero también un aumento de la morbilidad producto de la enfermedad y de su tratamiento.

La forma más adecuada de medir este impacto a nivel poblacional es mediante los años de vida ajustados a la discapacidad (Disability Adjusted Life Years o DALY, según su sigla en inglés), el cálculo de los DALY depende, a su vez, de la suma de años de vida perdidos por muerte prematura y de aquellos vividos con discapacidad.

Según los datos publicados en 2018 por el Global Burden of Cancer, en 2016 el cáncer representó un total de 213 millones de años de vida perdidos ajustados a discapacidad, de los cuales un 2% se debían a años de vida perdidos por discapacidad1.

Esta discapacidad producto del tratamiento del cáncer, que incluso puede sobrevenir luego de la curación, presenta múltiples causas, aunque una de las de mayor relevancia es sin duda el dolor crónico.

Dentro de las numerosas causas que pueden justificar la presencia de dolor crónico en pacientes sobrevivientes de cáncer, una de éstas es la neuropatía periférica inducida por la quimioterapia (NPIQ).

La NPIQ es un efecto adverso frecuente del tratamiento con quimioterapia y tiene una incidencia estimada de hasta el 38% en pacientes tratados con múltiples agentes2. La importancia de esta patología radica en que representa la complicación neurológica más frecuente del tratamiento, puede presentar una importante morbilidad producto de los trastornos sensitivos o del dolor y puede ser motivo de disminución de dosis o incluso de suspensión del tratamiento3.

Si bien el espectro de la NPIQ incluye a múltiples agentes, no todos se comportan de la misma manera. Existen algunos perfiles diferenciales tanto en la incidencia, el momento de aparición de los síntomas, la fisiopatología y en su evolución clínica. Es por esto que se deben conocer los agentes más asociados a la aparición de esta patología y la evolución clínica para cada uno. A continuación, se mencionarán las familias de fármacos quimioterápicos más asociados a la NPIQ2:

1. Drogas basadas en platinos: cisplatino, oxaliplatino y carboplatino.
2. Taxanos: paclitaxel, docetaxel.
3. Alcaloides de la vinca: vincristina, vinblastina, vinorelbine.
4. Inhibidores del proteasoma: bortezomib y carfilzomib.
5. Talidomida.
6. Epotilonas: ixabepilona.
7. Inhibidores del checkpoint inmunitario.

   El diagnóstico suele realizarse ante la aparición de neuropatía predominantemente sensitiva con disestesias o hipoestesias simétricas en botas y guantes con o sin dolor crónico neuropático en pacientes recibiendo alguno de los agentes previamente descriptos.

   La neuropatía suele aparecer en forma concurrente con el tratamiento o hacia final del mismo. La aparición de los síntomas habitualmente es de evolución subaguda y progresiva, aunque existen situaciones en las cuales puede aparecer en forma aguda (oxaliplatino y paclitaxel) o en forma tardía (cisplatino, vincristina, docetaxel).

   Los factores de riesgo para la aparición de la NPIQ son: el tipo de agente y su dosis, combinación con otras drogas neurotóxicas, presencia de neuropatía previa, edad avanzada, tabaquismo y alteraciones en la función hepática y/o renal4,5.

   Fisiopatología de la neuropatía

   periférica inducida por la

   quimioterapia

   El tipo de daño del sistema nervioso periférico relacionado con los agentes quimioterápicos no es homogéneo y, si bien existen factores comunes, presenta variabilidad según la droga responsable. Dentro del espectro de neuropatías relacionadas con el tratamiento con quimioterapia podemos clasificarlas según estas sean:

1. Neuropatías sensitivas: fibras finas, fibras gruesas o de ambas.
2. Neuropatías sensitivo motoras.
3. Neuronopatías.
4. Neuropatías axonales o desmielinizantes.
5. Craneales o autonómicas.

   El mecanismo fisiopatológico subyacente para cada droga no es del todo conocido, aunque se han encontrado múltiples factores que colaboran en la aparición de la NPIQ.

   Dentro de estos, se incluyen la disrupción en el funcionamiento normal de los microtúbulos, el estrés oxidativo, el daño mitocondrial, las alteraciones en los canales iónicos (principalmente los canales de Na+ y Ca2++ voltaje dependientes), el daño mielínico o sobre el ADN y fenómenos inmunomediados6.

   A continuación, se revisarán características fisiopatológicas y clínicas específicas de las diferentes drogas.

   Neuropatía periférica relacionada a platinos (NPRP)

   Dentro de este grupo de drogas están incluidas las siguientes: cisplatino, oxaliplatino y carboplatino.

   Los platinos ejercen su efecto intracelular luego de formar uniones covalentes con el ADN, inhibiendo la replicación y transcripción del ADN y favoreciendo, a su vez, el reconocimiento por p53 y la inducción de la apoptosis.

   Presentan un uso muy extendido en la oncología clínica para tratamiento del cáncer a nivel del aparato digestivo, pulmón, testículo, ovario y cabeza y cuello.

   La neuropatía periférica inducida por cisplatino presenta una incidencia muy variable; según los diferentes reportes, esta oscila entre el 48 y el 83.6%4,5,7. Esta variabilidad en la incidencia podría ser explicada por múltiples factores, principalmente el número de ciclos, la dosis total y la presencia de otros factores de riesgo concurrentes.

   Respecto a la fisiopatología de la NPRP, los platinos tienden a acumularse en aductos (entidad química que se produce por la unión de dos moléculas mediante un enlace covalente) a nivel del ganglio de la raíz dorsal y en el de Gasser, donde ocasionan múltiples defectos en su función. A continuación, se mencionarán algunos de ellos:

1. Estrés oxidativo y acumulación de especies reactivas de oxígeno por defecto mitocondrial secundario a la presencia de aductos con el ADN mitocondrial.
2. Hiperexcitabilidad neuronal relacionada a alteraciones en la expresión de canales de Na+1.7, TRPV1, entre otros.
3. Activación de la microglía por acción directa sobre los TLR (receptores toll like) y liberación de citoquinas proinflamatorias (IL-1b, IL-6, TNF-α). Estas citoquinas son las responsables de la sensibilización de los nociceptores periféricos y la disminución de la inhibición descendente a nivel central.

   Los factores de riesgo reconocidos para la aparición de la NPRP son: la dosis acumulada mayor a 350 mg/m2, la necesidad de más de tres ciclos y la neuropatía previa.

   La mayoría de los pacientes presentan formas leves con parestesias con distribución en botas y guantes que mejoran en forma progresiva en el transcurso de 2 a 6 semanas. En formas más graves, puede verse mayor compromiso de fibras finas, gruesas o neuronopatías.

   El compromiso de fibras gruesas se caracteriza por disminución de la sensibilidad superficial, trastornos en la propiocepción y abolición de los reflejos osteotendinosos.

   El compromiso de fibras finas se caracteriza por dolor neuropático quemante y continuo, de predominio nocturno asociado a alodinia mecánica, hipoalgesia y disminución de la termoalgesia.

   Las neuronopatías son trastornos sensitivos poco frecuentes, habitualmente asimétricos y se deben al compromiso del ganglio anexo a la raíz dorsal (GRD). La predilección de los platinos para generar aductos a nivel del GRD aumenta el riesgo de esta patología.

   Hasta el 50% de los pacientes bajo tratamiento con cisplatino pueden presentar NPRP y de estos, el 20% evoluciona a neuropatía periférica crónica7. Algunos pacientes presentan empeoramiento clínico progresivo aun luego de la suspensión del fármaco, hecho conocido como efecto coasting y se debe a la persistencia de las uniones covalentes con el ADN mitocondrial por la imposibilidad del mismo para generar mecanismos de reparación8.

   El oxaliplatino presenta dos tipos de neuropatía periférica, una de origen agudo que comienza luego de la infusión y una crónica secundaria a la dosis acumulada.

   La neuropatía aguda puede aparecer durante la infusión del tratamiento o luego de ella, su incidencia oscila entre el 65 y el 95% de los pacientes y suele durar entre 5 y 7 días6,7.

   Los síntomas de la neuropatía aguda por oxaliplatino consisten en parestesias inducidas por frío a nivel de ambas manos, pies, a nivel oral y perioral. Además, los pacientes pueden referir: dolor mandibular que empeora con la masticación, fasciculaciones y calambres musculares. En casos excepcionales, se han descripto formas clínicas con espasmo mandibular y pseudolaringeo.

   La exacerbación de los síntomas con el frío es característica del oxaliplatino, por lo que en caso de esquemas concurrentes con otras drogas neurotóxicas es importante interrogar acerca de esta condición. El mecanismo relacionado con la alodinia por frío estaría relacionado a la acción del mismo en las fibras C, más específicamente sobre los canales de Na+ sensibles a la tetrodotoxina v1.6 y la sobreexpresión de TRPM8, TRPA1 y TRPC59.

   La neuropatía periférica crónica inducida por oxaliplatino (NCPIO) suele ser de tipo sensitiva pura, axonal y con distribución simétrica en botas y guantes. En algunas ocasiones, puede existir compromiso motor en forma de espasmos musculares, calambres o fasciculaciones.

   La NCPIO presenta una elevada incidencia, aparece en el 50 a 80% de los pacientes. Esta incidencia es dependiente de la dosis acumulada y el umbral a partir del cual puede aparecer es de 550 mg/m2. Las dosis superiores 750 mg/m2 inducen formas severas de NCPIO en hasta el 20% de los pacientes.

   Otro factor de riesgo específico para la aparición de la NCPIO es la duración de la infusión, lo cual pudo observarse al comparar la incidencia de NCPIO en pacientes que realizaban una infusión de 2 horas versus la de 6 horas7.

   En un estudio prospectivo realizado en 91 pacientes con cáncer colorrectal y NCPIO pudo observarse persistencia de la misma en el 84% de los pacientes a los 2 años, aunque con un descenso significativo en su severidad10.

   Neuropatía periférica relacionada a taxanos (NPRT)

   Los taxanos son agentes quimioterápicos aprobados para el uso en múltiples tipos de neoplasias, principalmente en el cáncer de mama, ovario y cáncer de pulmón de células no pequeñas. Los fármacos incluidos en esta familia son el paclitaxel, nab-paclitaxel, docetaxel y cabazitaxel.

   Su mecanismo de acción se debe a la unión con la subunidad b de los microtúbulos impidiendo su desensamble y dando como resultado la aparición de haces de microtúbulos aberrantes en la fase mitótica celular. Esta disrupción en la función de los microtúbulos ocasiona defectos en el transporte axonal de vesículas, generando degeneración axonal y alteración en la actividad de los canales iónicos.

   Existen además otros mecanismos fisiopatológicos en la NPRT, a saber, activación de la microglía con la consiguiente neuroinflamación por liberación de citoquinas, daño mitocondrial y la sobreexpresión de canales alfa 2 delta presinápticos6.

   La NPRT presenta una elevada incidencia, aunque existe una amplia variabilidad según diferentes reportes, que oscila entre 11 y 87%. Una revisión sistemática publicada en 2015 demostró que el nab-paclitaxel presentó una incidencia de neurotoxicidad de 51%, similar esta a la de otras drogas de la misma familia11.

   Los factores de riesgo para la aparición de la NPRT son: dosis mayor a 250 mg/m2, insuficiencia renal y administración concurrente con otras drogas neurotóxicas12.

   La presentación clínica puede iniciar entre las 24 y las 72 horas de la infusión del fármaco en casos de dosis altas. La NPRT es de tipo sensitiva, axonal y simétrica en la mayoría de los pacientes.

   El compromiso de fibras finas es muy frecuente por lo que los pacientes suelen referir dolor quemante simétrico en manos y pies, disminución en la sensibilidad a la temperatura, hipoalgesia y alodinia. También se ha descripto, aunque en forma ocasional, el compromiso facial12. En la evolución de la neuropatía, los pacientes pueden desarrollar síntomas vinculables a compromiso en fibras gruesas, caracterizado por hipoestesias, abolición de reflejos osteotendinosos y compromiso de la propiocepción.

   El compromiso motor no es frecuente, pero en caso de aparecer debe diferenciarse entre la variedad con debilidad proximal y la que cursa con debilidad distal. El compromiso distal es simétrico, habitualmente es leve y acompaña la evolución de la neuropatía sensitiva. La variable proximal suele ser de mayor severidad y se presenta en forma independiente del compromiso sensitivo12.

   El compromiso autonómico puede cursar con hipotensión ortostática o íleo paralítico, pero no es frecuente.

   Respecto al pronóstico, el 50% de los pacientes se recuperan a los nueve meses. De los que no se recuperan en el primer año, hasta el 41% pueden persistir con trastornos sensitivos hasta tres años luego de haber finalizado el tratamiento7.

   Neuropatía periférica relacionada con alcaloides de la vinca (NPRAV)

   Los alcaloides de la vinca son un grupo de fármacos ampliamente utilizados en el tratamiento de los linfomas tanto Hodgkin como no Hodgkin y en el cáncer testicular. Su mecanismo de acción se basa en su capacidad de unirse específicamente e inhibir a la subunidad tubulina b de los microtúbulos. De esta manera, y al igual que con los taxanos, inhiben el transporte axonal. Los efectos neurotóxicos de los alcaloides de la vinca se dan a nivel periférico porque estos fármacos no atraviesan la BHE.

   La fisiopatología que justifica la neuropatía por este grupo de drogas es similar a la descripta previamente para los taxanos.

   Los alcaloides de la vinca presentan una incidencia de entre 35 y 45%, clínicamente se caracteriza por dar una neuropatía axonal sensitiva simétrica en botas y guantes6.

   Al igual que con otras drogas, la NPRAV es dosis dependiente y aparece con dosis acumuladas superior de 4 mg/m2.

   La mayoría de los pacientes presentan hipoestesias o parestesias simétricas en botas y guantes de aparición luego de las 4 semanas del tratamiento. Hasta el 30% de los pacientes presentan efecto coasting. El compromiso motor con debilidad predominantemente distal y el autonómico es más frecuente que con otras drogas.

   Se ha reportado la aparición de polineurorradiculopatía aguda motora similar al síndrome de Guillain Barré en relación al tratamiento con vincristina13.

   La asociación de la vincristina con los azoles antifúngicos debe evitarse, principalmente con itraconazol, porque puede generar un aumento significativo en la neurotoxicidad relacionada con la inhibición del metabolismo de la vincristina por inhibición del CYP3A414.

   Con respecto a la evolución clínica, la mayoría de los pacientes presentan resolución de los síntomas dentro de los dos meses, aunque están descriptas formas severas.

   Neuropatía periférica relacionada a inhibidores del proteasoma (NPRIP)

   Los inhibidores del proteasoma (bortezomib y carfilzomib) actúan mediante la inhibición reversible del núcleo 20S del proteasoma. La acción del proteasoma es necesaria para múltiples cascadas intracelulares por lo que la inhibición de su acción conduce a la apoptosis. Su principal uso farmacológico es en el tratamiento del mieloma múltiple. Es importante recordar que estos pacientes pueden presentar neuropatía previa relacionada con la enfermedad de base, por lo que el riesgo de presentar NPIQ es mayor.

   El bortezomib genera neuropatía predominantemente sensitiva de fibras finas en el 35 al 50% de los pacientes y puede ser severa en hasta el 30%6,15.

   La neurotoxicidad del bortezomib es dosis dependiente, aparece luego de los 16 a 26 mg/m2, la necesidad de reducción de dosis secundaria a la NPIQ se ha descripto en hasta el 12% de los pacientes15.

   Los mecanismos fisiopatológicos descriptos para la NPRIP son neuroinflamación por aumento de la liberación de citoquinas proinflamatorias, daño mitocondrial y aumento del metabolismo de los esfingolípidos a nivel de los astrocitos. Este último factor es propio del bortezomib y genera un aumento de la liberación de glutamato a nivel del ganglio de la raíz dorsal6.

   A nivel clínico, los pacientes refieren dolor quemante moderado a severo en miembros inferiores, particularmente en ambas plantas que empeora en el reposo asociado a hipoalgesia y alteraciones en la percepción de la temperatura. El compromiso de fibras gruesas también puede suceder, aunque es menos frecuente al igual que el compromiso autonómico.

   La mayoría de los pacientes presentan síntomas reversibles en semanas, incluso en las formas severas.

   Neuropatía periférica relacionada con talidomida (NPRTa)

   La talidomida es una droga inmunomoduladora utilizada en el tratamiento del mieloma múltiple, su mecanismo específico como quimioterápico no es del todo conocido, aunque en parte puede explicarse por el bloqueo de producción de TNFα, el bloqueo de la activación de NF-κB y sus mecanismos antiangiogénicos producto de la inhibición del factor de crecimiento derivado de los fibroblastos (b-FGF) y del endotelio vascular (VEGF).

   La talidomida produce neuropatía periférica sensitiva de fibras finas y gruesas en miembros inferiores en forma dependiente de la dosis en el 25 al 75% de los pacientes. En casos severos, puede existir compromiso motor.

   Al igual que con otros agentes, la presencia de neuropatía previa aumenta el riesgo de neuropatía periférica.

   El tratamiento de mantenimiento con talidomida genera neuropatía periférica en el 75% de los pacientes luego del primer año y de estos, el 10% presenta formas severas.

   Con respecto al pronóstico, existe cierta controversia respecto a la posibilidad de reversibilidad de la NPRTa. En un estudio pudo observarse que hasta el 90% de los pacientes presentaron mejoría de la neuropatía a los 4 meses16, mientras que en otros se describen alteraciones de lenta resolución incluso a dos años de la suspensión del tratamiento17. La hipótesis detrás del daño irreversible de algunos pacientes se postula como vinculable al mecanismo antiangiogénico de la droga que lleva a isquemia en las fibras por compromiso de los vasa nervorum.

   Neuropatía periférica relacionada a epotilonas (NPRE)

   Las epotilonas son drogas con acción similar a la de los taxanos, es decir, actúan inhibiendo la función de los microtúbulos en células en estadio mitótico causando apoptosis. En particular, las epotilonas se unen a la tubulina b III; a pesar de la similitud en el efecto farmacológico con los taxanos, las epotilonas presentan un mecanismo de acción que persiste aún w luego de la resistencia a los anteriores18.

   La fisiopatología no es del todo conocida, pero se cree que está relacionada a mecanismos similares a los que sustentan la NPRT.

   La NPRE se caracteriza por una neuropatía sensitiva simétrica en botas y guantes, el compromiso motor es poco frecuente. La prevalencia de NPRE es de 67% y su severidad está relacionada a la presencia de exposición a agentes quimioterápicos neurotóxicos con anterioridad.

   Neuropatía periférica relacionada

   a inhibidores del checkpoint inmunitario

   Si bien su incidencia es mucho menor a la descripta con los agentes quimioterápicos, la inmunoterapia también puede ser causa de neuropatía periférica. La mayoría de las descripciones bibliográficas de neuropatía periférica fueron relacionadas al tratamiento con inhibidores del CTLA-4 aunque también fue descripto con inhibidores del PD-1. En ambos casos la incidencia descripta es menor al 1%.

   Si bien la mayoría son de tipo desmielinizante, el mecanismo fisiopatológico específico subyacente es desconocido. Están descriptas tanto variantes agudas como crónicas, incluso está descripto como fenómeno infrecuente el síndrome de Guillain Barré19.

   En la mayoría de los casos comunicados, la afectación es leve y el compromiso puede ser sensitivo o motor20.

   Evaluación clínica del paciente

   con sospecha de NPIQ

   El diagnóstico de la NPIQ es clínico, la mayoría de los pacientes suelen consultar por la presencia de síntomas sensitivos de fibras gruesas asociados o no a dolor quemante en ambas plantas, hipoalgesia y alteraciones de la sensibilidad a la temperatura por compromiso de fibras finas.

   Es importante tener en cuenta que la NPIQ no es la única causa de dolor neuropático que puede aparecer en estos pacientes, por lo que deben evaluarse siempre causas alternativas. Algunos de los diagnósticos diferenciales que deben evaluarse son: neuralgia posherpética, neuropatías paraneoplásicas, dolor neuropático secundario a infiltración neoplásica, neuropatías de origen metabólico (diabética, hipotiroidismo, enfermedad celíaca), neuropatías inmunomediadas, entre otras.

   La evaluación clínica de estos pacientes no difiere de la que se debe realizar ante cualquier paciente con sospecha de dolor neuropático. A modo de resumen debe evaluarse la función sensitiva de fibras gruesas, fibras finas, la fuerza muscular y la función autonómica.

   Respecto a la evaluación de fibras gruesas, debe evaluarse la sensibilidad superficial al tacto, batiestesia, palestesia y los reflejos osteotendinosos con el fin de poder determinar la distribución del déficit sensitivo. El defecto en la propiocepción puede ocasionar trastornos en la marcha con aumento del riesgo de caídas, por lo que siempre debe evaluarse.

   La evaluación de las fibras finas consiste en la evaluación del dolor espontáneo, la sensibilidad al dolor mediante pinchazo y la sensibilidad a la temperatura. El dolor producto del compromiso de las fibras finas suele ser de tipo quemante con exacerbación nocturna, de distribución en botas y guantes y puede asociarse a alodinia, parestesias o disestesias. En conjunto con el dolor quemante espontáneo de predominio nocturno puede asociarse la falta de sensibilidad al dolor y a la temperatura.

   Además de realizar un interrogatorio exhaustivo de las características del dolor y de examinar al paciente, es útil valerse de las herramientas validadas para realizar el diagnóstico de dolor neuropático; las más utilizadas en la práctica clínica son el DN4 y la escala LANSS21.

   Respecto a estudios complementarios, existe poco acuerdo respecto a cuál es el rol de estos tanto en el diagnóstico como en el seguimiento de estos pacientes. El motivo de esta controversia radica en que la magnitud del daño por estudios neurofisiológicos no predice la severidad clínica y el daño medido por estudios neurofisiológicos puede persistir luego de la resolución clínica24.

   En contraposición a esta postura, existen publicaciones que colocan a los estudios de conducción como gold standard de diagnóstico dada su posibilidad de evaluar componentes subclínicos y diferenciar los componentes axonales de los desmielinizantes25. Dentro de las herramientas a disposición para solicitar, vale la pena mencionar al electromiograma y los estudios de velocidades de conducción. La principal limitación de estos dos estudios es que no pueden evaluar la indemnidad en la conducción de las fibras finas. El gold standard de diagnóstico para la neuropatía de fibras finas es la biopsia cutánea; esta es un método no disponible en nuestro país en forma extendida, por lo que el diagnóstico se hace mediante el examen clínico. El Quantitative Sensory Testing también evalúa las fibras finas pero, al igual que con el caso de la biopsia cutánea, existen pocos servicios en donde se encuentra disponible.

   La falta de congruencia entre los estudios complementarios y la clínica ponen en manifiesto la necesidad de herramientas clínicas que puedan medir la severidad. Existen dos herramientas clínicas validadas para medir la severidad clínica de la NIPQ:

   Escala CTC (Common Toxicity Criteria, según su sigla en inglés): es el método más utilizado por los oncólogos para medir los eventos adversos relacionados a tratamiento (Tabla 1). Se aclara que la escala no ha sido validada al español. Presenta como debilidad principal la amplia variabilidad interobservadora, la falta de inclusión del dolor dentro de las variables a evaluar y la ausencia de inclusión de estudios complementarios objetivos.

   Escala Total Neuropathy Score (TNS): instrumento diseñado por Cavaletti y publicado en 2003, incluye variables clínicas sintomáticas, hallazgos objetivos del examen físico y variables objetivas medidas por QST y potenciales nerviosos sensitivos (Tabla 2)25. En el 2006 se demostró que tanto el TNS completo como una variante reducida presentan alta correlación con la escala CTC, aunque la fortaleza del TNS es que brinda mayor información clínica y permite detectar estadios intermedios difíciles de evaluar con la CTC. Su principal debilidad es que no incluye dentro de sus variables al dolor neuropático ni a medidas de calidad de vida y que requiere mucho tiempo y estudios complementarios para poder calcularla.

   Como previamente se ha explicado, ambas escalas sólo evalúan el impacto funcional en la vida de los pacientes, pero no evalúan otros aspectos de la calidad de vida que se ven impactados en gran medida en estos pacientes. Los dos cuestionarios de calidad de vida para pacientes con cáncer más utilizados son el QLQ-C30 diseñado por la EORTC (European Organization for Research and Treatment of Cancer) y el FACT-G (Functional Assessment of Cancer Therapy). En 2005 se publicó un suplemento para la escala de la EORTC, denominado CIPN-20, con el fin de evaluar el impacto en la calidad de vida producto de la NPIQ26. Cuenta con tres tipos de variables: sensitivas, motoras y autonómicas.

   A modo de conclusión de esta sección, podemos decir que existen múltiples herramientas para el abordaje de los pacientes con NPIQ aunque ninguna de ellas presenta todas las consideraciones necesarias y que en caso de utilizar más de una, se consumiría mucho tiempo de la práctica clínica.

   Tratamiento de la NPIQ

   Existen pocas alternativas terapéuticas farmacológicas y no farmacológicas para la NPIQ. A continuación se revisarán las diferentes alternativas mejor estudiadas.

   Acupuntura en el tratamiento

   de la NPIQ

   En 2019 fue publicado un estudio aleatorizado donde se evaluó la efectividad de la acupuntura en un tratamiento de 8 semanas versus tratamiento estándar en 87 pacientes con NPIQ con un seguimiento hasta las 20 semanas. El outcome primario del estudio fue la intensidad del dolor medido en base al BPI (Brief Pain Inventory) y la interferencia de las actividades secundarias al dolor.

   Como outcome secundario se midieron la severidad usando la escala CTC y TNS y la calidad de vida27. En el estudio no pudieron cegar a los pacientes ni a los acupunturistas, aunque sí a los médicos que los evaluaban y a los investigadores. En dicho estudio, pudo demostrarse que el grupo tratamiento presentó menor intensidad del dolor y mejor desempeño funcional en los dominios de calidad de vida.

   Otro estudio publicado en 201328 no pudo demostrar la efectividad clínica de la electroacupuntura en comparación con el placebo en 60 pacientes con NPIQ.

   En base a la evidencia presentada, el rol de la acupuntura en el tratamiento de la NPIQ debe tener mayor evidencia antes de poder ser recomendada, aunque existe la posibilidad de que tenga un rol adyuvante en el futuro. De todas maneras, la ausencia de efectos adversos relevantes del tratamiento podría llevar a una recomendación débil a favor.

   Ejercicio

   Un estudio aleatorizado sobre 420 pacientes bajo tratamiento quimioterápico (platinos, taxanos o alcaloides de la vinca) evaluó el efecto del ejercicio para la reducción de los síntomas de NPIQ29. La intervención consistía en un ejercicio estandarizado de moderada intensidad de 6 semanas realizado en el domicilio. El ejercicio físico demostró una menor severidad de la NPIQ, aunque en términos absolutos esta diferencia fue pequeña. Es importante señalar, además, que este estudio es un análisis secundario realizado sobre la población de otro ensayo clínico diseñado para evaluar los efectos del ejercicio en la fatiga, por lo que está expuesto a un sesgo relevante por error tipo 1.

   Otro estudio aleatorizado en 45 pacientes bajo tratamiento con paclitaxel y carboplatino demostró una reducción en el dolor neuropático según la escala LANSS y mejoría en la calidad de vida medida por el QOL30. El ejercicio se planificó en un esquema de fortalecimiento muscular realizado en el domicilio por 10 semanas.

   En base a estos estudios citados y la ausencia de efectos adversos relevantes producto de la intervención, se puede recomendar la indicación de actividad física en estos pacientes.

   Terapia Scrambler y TENS

   La terapia Scrambler consiste en un tipo de electroanalgesia transcutánea y se aplica mediante un dispositivo con 5 canales de electroestimulación con el fin de inhibir las señales nociceptivas del individuo con otras no dolorosas generadas por el dispositivo. Este tipo de electroanalgesia se basa en la teoría de la compuerta de Melzack y Wall como principal hipótesis analgésica.

   Fue evaluada en ensayos clínicos de escasa magnitud no aleatorizados mostrando efectos beneficiosos, aunque de difícil interpretación por lo antedicho31.

   La terapia TENS (Transcutaneous Electrical Nerve Stimulation, según su sigla en inglés) es otro tipo de terapia de estimulación transcutánea de mayor tiempo de uso, aunque con evidencia escasa en el tratamiento del dolor neuropático.

   Ambas estrategias de electroestimulación fueron evaluadas en un ensayo clínico piloto con diseño aleatorizado y abierto realizado en 50 pacientes con NPIQ31. La intervención fue realizada por dos semanas. El estudio demostró alivio del 50% del dolor basal en el 40% de los pacientes con terapia Scrambler y 20% en el grupo TENS. No hubo efectos adversos en ninguno de los grupos.

   Dado que se trata de un estudio piloto, los hallazgos no cuentan con significancia estadística. Se debe aguardar a estudios fase III antes de poder emitir recomendaciones fuertes respecto a ambos tratamientos.

   Pregabalina y gabapentín

   en el tratamiento preventivo

   de la NPIQ

   Estos anticonvulsivantes han sido evaluados tanto a nivel de profilaxis como de tratamiento de la NPIQ. A nivel preventivo, el gabapentín fue evaluado en un estudio Fase II aleatorizado, doble ciego controlado con placebo en 20 pacientes con cáncer de mama bajo tratamiento con paclitaxel. La dosis elegida fue 300 mg cada 8 horas. El outcome primario fue la severidad de la neuropatía basándose en la escala CTC y el cambio en los potenciales del nervio sural respecto al basal luego del cuarto ciclo de paclitaxel. El gabapentín demostró menor incidencia de neuropatía Grado II, III, menor incidencia de dolor neuropático y menor tasa de cambio en los potenciales del nervio sural respecto al placebo32.

   Lamentablemente, no existen otros estudios que demuestren el rol del gabapentín en la prevención de la NIPQ, aunque sí existen estudios realizados con pregabalina. El perfil farmacocinético más favorable de la pregabalina podría hacer de esta droga una mejor opción que el gabapentín. La pregabalina fue estudiada en dos estudios destinados a disminuir la incidencia de la neuropatía aguda por paclitaxel y oxaliplatino, respectivamente.

   El primer estudio es un estudio piloto fase II aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo que fue realizado en 46 pacientes bajo tratamiento con paclitaxel con el fin de comparar el “peor dolor” al final del primer ciclo33.

   La intervención consistía en pregabalina 75 mg cada 12 horas versus placebo durante las doce semanas del tratamiento con paclitaxel. En este estudio no pudo demostrarse disminución de la intensidad del dolor promedio o peor dolor en el grupo de tratamiento por lo que no se continuó con el estudio de fase III.

   Existen dos debilidades de este estudio: el resultado del mismo no logró la significancia estadística por ser un estudio piloto y la dosis de pregabalina es inferior a la que posee evidencia significativa de mejoría del dolor neuropático en revisiones sistemáticas.

   El segundo estudio que merece la pena mencionar respecto al rol de la pregabalina en la profilaxis de la NIPQ consistió en un estudio aleatorizado, controlado con placebo y doble ciego con el fin de demostrar el rol de la pregabalina iniciada tres días antes de la infusión hasta 3 días posteriores en 199 pacientes bajo tratamiento con 5FU y oxaliplatino34. El outcome primario del estudio fue el dolor promedio medido por BPI a los seis meses en ambos grupos. El estudio no pudo demostrar beneficio significativo en el tratamiento preventivo con pregabalina. La titulación de la droga era realizada en forma telefónica por una enfermera ajena a los investigadores y la dosis objetivo oscilaba entre 150 a 600 mg al día.

   La limitación principal del estudio es que ninguno de los dos grupos presentó dolor significativo al final del seguimiento, por lo que en ese contexto es difícil atribuirle efecto a la intervención.

   Con la evidencia existente, podemos afirmar que al momento no existen estudios libres de sesgos que hayan evaluado a la pregabalina como agente profiláctico de la NPIQ; y en el caso de gabapentín, existe un solo estudio que demuestra su efecto clínico, aunque con un número reducido de pacientes.

   Pregabalina y gabapentín

   en el tratamiento de la NPIQ

   sintomática

   La sobreexpresión de canales A2d presinápticos voltaje dependientes de calcio en algunos tipos de NPIQ, especialmente en la NPRT, sugiere que podría existir un beneficio significativo con el uso de bloqueantes de canales calcio en el tratamiento del dolor neuropático de la NPIQ.

   Independientemente del fenómeno neurobiológico subyacente, a nivel clínico podemos seleccionar a los pacientes que podrían beneficiarse de este tratamiento en tanto presenten un fenotipo del dolor vinculable a alteraciones producto de los canales de calcio.

   En coincidencia con la hipótesis previamente descripta, un estudio intentó demostrar el efecto de la pregabalina versus placebo en pacientes bajo tratamiento con platinos y disminución del umbral para el dolor mecánico medido por QST35. La hipótesis del estudio radicaba en que los pacientes con disminución del umbral presentaban un fenotipo tipo canales de calcio por lo que iban a presentar mayor beneficio.

   El estudio no demostró diferencias en el tratamiento con pregabalina en ninguno de los grupos, aunque vale la pena mencionar que presentaron dificultades en el reclutamiento.

   El gabapentín fue evaluado en un ensayo clínico aleatorizado, cruzado y doble ciego en 115 pacientes con NPIQ. La intervención consistió en dos períodos de seis semanas para placebo y gabapentín, respectivamente, y cada fase fue precedida por dos semanas de wash out36. La dosis elegida fue 2700 mg o la máxima tolerada por el paciente en una titulación realizada en el transcurso de cuatro semanas.

   El outcome primario del estudio fue el dolor promedio a la semana 14 medido por la escala numérica. No hubo diferencias significativas entre ambos grupos en alivio del dolor, pero tampoco en toxicidad.

   Resta evaluar un ensayo clínico más, pero este será evaluado más adelante en la sección de inhibidores de la recaptación duales.

   A pesar del resultado de estos estudios, los bloqueantes de los canales de calcio presentan evidencia de eficacia en otros tipos de patologías que cursan con dolor neuropático por lo que debe esperarse mayor cantidad de evidencia antes de desaconsejar su uso.

   Inhibidores de la recaptación

   de noradrenalina y serotonina

   Tanto la duloxetina como la venlafaxina han demostrado eficacia en el tratamiento del dolor neuropático en diversas patologías. En el caso de la NPIQ, estas drogas fueron evaluadas en dos estudios.

   El primero es un estudio aleatorizado, doble ciego, que comparó el grado de neuropatía craneal, motora, sensitiva y el dolor neuropático a la cuarta semana en 156 pacientes aleatorizados a tres ramas: venlafaxina 37.5 mg al día, duloxetina 30 mg al día y placebo. Tanto la duloxetina como la venlafaxina demostraron ser más efectivos que el placebo para disminuir el dolor neuropático y el grado de todas las neuropatías. A su vez, la duloxetina mostró ser más efectiva que la venlafaxina37.

   Recientemente, se publicó un ensayo clínico fase II aleatorizado y doble ciego que comparó la pregabalina en dosis de 75 mg cada doce horas contra la duloxetina 60 mg al día en 82 pacientes con cáncer de mama y neuropatía por paclitaxel38.

   El outcome primario del estudio fue el dolor promedio medido por la escala visual analógica a las seis semanas de seguimiento. El outcome secundario fue el grado de la neuropatía sensitiva según la escala CTC a las seis semanas.

   La pregabalina demostró disminución de los scores VAS en el 92.5% versus 38.1% en el grupo de duloxetina. Para el outcome secundario se encontraron hallazgos de magnitudes semejantes.

   Esta evidencia contrasta con los hallazgos vistos en otros estudios con bloqueantes de canales de calcio, por lo que se insiste en que debe haber mayor evidencia para poder hacer recomendaciones fuertes respecto a los mismos.

   Opioides en el tratamiento

   de la NPIQ

   Si bien el principal beneficio del tratamiento con opioides fuertes es para el dolor somático u oncológico, existe evidencia de la eficacia de los mismos para el tratamiento del dolor neuropático, principalmente con oxicodona y metadona.

   Dado los efectos adversos conocidos de los opioides, no son considerados como analgésicos de primera línea en el dolor neuropático, aunque deben utilizarse en pacientes con dolor neuropático severo a pesar de la medicación de primera línea.

   En el caso del dolor neuropático relacionado a la NPIQ, existe un solo estudio que evaluó el rol de estos. El estudio fue de tipo observacional, multicéntrico y evaluó el rol de oxicodona/naloxona en pacientes con NPIQ y dolor persistente a pesar de pregabalina en dosis mayor a 300 mg al día o gabapentín mayor a 900 mg al día39.

   Se incluyó un total de 72 pacientes, de los cuales solo 55 lo completaron. Los motivos más frecuentes de salida del estudio fueron la presencia de efectos adversos en 9 pacientes y el retiro del consentimiento en 10.

   La dosis de oxicodona / naloxona de inicio fue 20 mg / 10 mg dividida en dos dosis, respectivamente, y podía titularse hasta 80 mg / 40 mg. A la cuarta semana, el efecto promedio fue de 21% de mejoría en la escala numérica respecto a la basal, pero no hubo mejoría en la escala FACT-G de calidad de vida.

   Dado que se trata de un estudio observacional exploratorio, la evidencia no es de alta calidad, pero sus hallazgos coinciden con lo observado en la práctica clínica y pueden servir de punto de partida para la realización de ensayos clínicos de mayor poder.

   Conclusiones

   La NPIQ es la complicación neurológica más frecuente producto del tratamiento quimioterápico y puede asociarse a un profundo impacto en la funcionalidad y calidad de vida de los pacientes que la padecen.

   Es de importancia que los médicos que realizan tratamiento del dolor conozcan que se trata de un grupo heterogéneo de neuropatías según la droga responsable y que presentan pronósticos diferentes.

   El entendimiento de su fisiopatología por el momento es incompleto y se debe continuar estudiando las causas que la motivan para poder establecer un tratamiento preventivo útil.

   Sigue siendo un desafío la falta de herramientas prácticas para poder evaluar al paciente en forma integral, dado que ninguna de las existentes evalúa todas las variables a tener en cuenta para abordar estos pacientes. Tampoco es claro el grado de importancia de los estudios complementarios en el seguimiento de estos pacientes, principalmente porque se ha encontrado evidencia de alteraciones neurofisiológicas persistentes en pacientes con resolución clínica.

   El principal objetivo del abordaje debe estar centrado en el diagnóstico precoz para poder ajustar la dosis del tratamiento oncológico dado que la NPIQ se caracteriza por ser dosis dependiente y, hasta el momento, el arsenal de fármacos para su tratamiento con evidencia de mejoría es escaso.

   A pesar de lo antedicho, la evidencia más fuerte hasta el momento respecto al tratamiento no farmacológico es el ejercicio y en el caso del farmacológico, la duloxetina.

   En coincidencia con lo previamente mencionado, ASCO (American Society of Clinical Oncology, según su sigla en inglés) en su guía publicada recientemente2 aconseja el uso de duloxetina en todos los pacientes para el manejo del dolor crónico. Respecto de la pregabalina, no emite recomendaciones. Este último punto puede ser discutible dada la evidencia existente sobre la pregabalina para el tratamiento del dolor neuropático por otras etiologías.

   Finalizando, la NPIQ es una patología frecuente, aunque aún con incertidumbre respecto a varios aspectos de su manejo y tratamiento.

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Neuropatía periférica inducida por quimioterapia

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