Figura 1. A) Randomización de pacientes habitual en los RCT, se realiza la aleatorización de los p...

Introducción

Hasta mediados del siglo XIX gran parte de los conocimientos médicos estaban basados en dogmas, y el conocimiento estaba más relacionado al arte que a la ciencia. A finales de ese siglo a la par del desarrollo del positivismo francés, y con Claude Bernard como referente de la medicina experimental, surge un cambio de paradigma, en el cual la investigación científica es la base del conocimiento.

Posteriormente se plantea que, a pesar del cambio en el pensamiento, las conductas médicas seguían basadas en opiniones de expertos y no en ciencia (actualmente solo un pequeño porcentaje de las recomendaciones de la campaña sobreviviendo a la sepsis 2016 tiene evidencia 1A). El Doctor Archie Cochrane (1909-1988) del Reino Unido fue un pionero en la mejoría de la calidad médica fomentando el uso de la mejor evidencia disponible para la aplicación clínica diaria. De sus trabajos junto con otros colegas surge el concepto de medicina basada en la evidencia1, un modelo en el cual se toman los ensayos clínicos de la mejor calidad disponible (idealmente trabajos randomizados controlados) para tomar decisiones sobre los pacientes. Sin embargo, en los últimos años, el modelo actual está sufriendo importante crítica debido a los altos costos, el tiempo que se necesita y la falta de validez externa a causa del selecto grupo de pacientes que se incluyen en los trabajos que se realizan actualmente2.

Alrededor del 90% de los datos en el mundo de hoy se han creado solo en los últimos dos años3. Desde el inicio de la civilización humana hasta el 2003 se generaron 6 exabytes (1 exabyte = 1018 bytes) de información; en el año 2015, se generaron 6 exabytes de datos cada 2 días. El valor potencial de tal cantidad de datos es fácil de apreciar, pero el valor de los datos que se crean va más allá. Los nuevos datos se recopilan en un contexto, lo cual aumenta su valor semántico. Además, esta nueva información se encuentra principalmente en formato digital (todos los libros en el mundo representan solo el 6% de los datos), lo que los hace altamente aprovechables por las computadoras. Sin embargo, la mayoría de los datos no están estructurados, y gran parte son redundantes y ambiguos4. Se han desarrollado nuevas técnicas estadísticas para encontrar patrones y relaciones entre los datos5; el uso de técnicas para aprovechar grandes cantidades de datos no estructurados se denomina big data.

Las técnicas estadísticas tradicionales son perfectamente capaces de analizar enormes bases de datos con millones de registros, siempre que esos registros estén estructurados y sean consistentes. Por otro lado, las técnicas tradicionales son incapaces de analizar conjuntos de datos mucho más pequeños si no están estructurados. Big data se ve mejor como un proceso para extraer información de un gran número de datos estructuralmente heterogéneos, rápidamente cambiantes, intrínsecamente poco confiables y dispersos. El proceso puede incluir varios pasos para aumentar el valor semántico de la información (por ejemplo, análisis de texto, análisis de texto ruidoso y técnicas de procesamiento de lenguaje entre las computadoras y el lenguaje humano combinadas con información contextual y metadatos que pueden transformar notas médicas en datos analizables por máquina), su utilidad (por ejemplo, etiquetado y consolidar diferentes fuentes) y permitir que los datos se presenten de manera coherente6. A diferencia de los enfoques analíticos tradicionales, que se dedican principalmente a comprender los mecanismos, el análisis de big data esencialmente busca encontrar asociaciones que se hayan mantenido estables por algún tiempo (y se espera que permanezcan estables). A diferencia de los trabajos randomizados controlados, big data no establece relaciones de causalidad, solo puede establecer asociaciones.

Big data en salud

Un hospital típico crea 665 terabytes de datos por año (en comparación, los 20 millones de libros en la biblioteca más grande del mundo solo contienen 10 terabytes)7,8. Aunque algunos datos se utilizan para el cuidado de pacientes individuales, solo hemos comenzado a explotar los datos recopilados en los hospitales para la epidemiología, para mejorar nuestra comprensión de los fenómenos fisiológicos, reconocer los riesgos, detectar las complicaciones y controlar los procesos. Y no hay ninguna razón para limitar los big data a los hospitales como unidades aisladas. Los proyectos de bases de datos colaborativas a nivel nacional ya están en marcha en los Estados Unidos (Agency for Health care Research & Quality) y el Reino Unido (NHS Digital). Por otra parte, la disponibilidad cada vez mayor de los sistemas de monitoreo de la salud en la vestimenta probablemente conducirá a un aumento exponencial en los datos fisiológicos y de estilo de vida disponibles para el análisis9. Los dispositivos en la vestimenta, capaces de monitorear longitudinalmente muchos aspectos diferentes de la salud del usuario, podrían proporcionar a los médicos información mucho más precisa, lo que les permitiría detectar problemas y actuar a tiempo. Por ejemplo, el nuevo reloj de Apple brinda un registro continuo de la frecuencia cardíaca y permite realizar un electrocardiograma en la derivación DII10. El sistema Optivol de Medtronic informa al electrofisiólogo sobre el agua extravascular de sus pacientes con marcapasos y permite reconocer la insuficiencia cardíaca antes de que sea clínicamente notoria11.

Las tecnologías de la información se han utilizado principalmente para ayudar en los procesos de diagnóstico, pero también pueden tener un papel en la terapéutica12. La recientemente anunciada Precision Medicine Initiative (PMI) del National Institutes of Health (NIH), el Instituto Nacional de Cáncer (NIC) y Food and Drug Administration (FDA) están destinados a un tratamiento que considera no solo los diagnósticos de los pacientes, sino también su genética y la biología subyacente a su enfermedad13. De hecho, los pacientes con cáncer de mama, pulmón, colon, melanomas y leucemias suelen someterse a estudios genéticos como parte de la atención habitual para permitir a los médicos seleccionar tratamientos que mejoren la supervivencia y reduzcan los efectos secundarios. Incluso cuando el razonamiento es claro, PMI plantea la necesidad de extraer cantidades masivas de información genética de nuestros pacientes para en el futuro analizar la información obtenida y poder adecuar aún más los tratamientos.

La rápida adopción de la tecnología está creando una gran cantidad de información y amerita una reconsideración del rol que cumplen los trabajos observaciones en la medicina basada en la evidencia. Particularmente en los estudios que comparan efectividad, esta aproximación fue usada por muchas décadas para generar cientos de trabajos retrospectivos. Con el advenimiento del registro electrónico así como el desarrollo de nuevos métodos computacionales para procesar información desestructurada se está haciendo cada vez más posible aprender directamente de la práctica clínica diaria.

En los últimos años se ha desarrollado la base de datos de Monitoreo Inteligente Multiparamétrico en Cuidados Intensivos (MIMIC)14. Esta base de datos incluye información demográfica, mediciones de signos vitales, resultados de exámenes de laboratorio, procedimientos, medicamentos, notas del cuidador, informes de imágenes, tendencias y formas de onda del monitor de cabecera y mortalidad de casi 60,000 ingresos a varias UCI en un solo hospital docente entre 2001 y 2012. Los registros anónimos se pusieron gratuitamente a disposición de la comunidad de investigación a través de PhysioNet (un proyecto respaldado por el Instituto Nacional de Ciencias Médicas Generales de EE.UU. y el Instituto Nacional de Imágenes Biomédicas y Bioingeniería de EE.UU. con más de 9000 investigadores registrados)15. El sitio web del proyecto incluyó más de 50 artículos científicos que utilizan datos MIMIC publicados desde 2004.

Big data y experimentación clínica

Una de las áreas más prometedoras para usar big data es la investigación médica. Se considera que los ensayos controlados aleatorios (ECA o RCT del inglés) proporcionan el conocimiento más relevante y menos sesgado; por lo tanto, al ser el nivel más alto de evidencia disponible, deberían ser la base principal de las guías clínicas. Sin embargo, aunque el número de ECA ha crecido exponencialmente, desde 1 en 1960 a 40.024 en 2013, las recomendaciones basadas en ECA son escasas16,17. Los RCT por sí solos no pueden proporcionarnos todas las herramientas que necesitamos para cuidar a nuestros pacientes18.

Algunos autores sugieren un alejamiento de los tradicionales trabajos de investigación dirigiéndose hacia estudios retrospectivos de gran escala, como el estudio realizado por la sociedad australiana y neozelandesa en el que se estudió la validez de la antigua definición de sepsis en 109 663 pacientes de la base de datos de la sociedad19. Otros sugieren que la información acumulada en la historia clínica electrónica podría utilizarse para optimizar los tiempos y facilitar los métodos de los trabajos.

Un interesante ejemplo fue el trabajo realizado por Fiore et al. Este trabajo abierto randomizado estudió dos regímenes de insulina (según una tabla estándar o ajustado al peso del paciente) y comparó el tiempo de estadía hospitalaria en pacientes que requerían correcciones con insulina20. El trabajo aprovechó la historia clínica electrónica de los centros participantes. Cuando un paciente cumplía los criterios de inclusión del trabajo (cualquier paciente adulto internado fuera de terapia intensiva que requiere correcciones con insulina) el sistema automáticamente sugería al médico tratante la inclusión del paciente en el estudio. Se aplicó una nueva metodología que ellos llamaron point-of-care clinical trials, en el cual el trabajo clínico está inmerso en la práctica de rutina y modificando en la menor medida de lo posible el resto de las prácticas. Una vez que el sistema detectó al paciente, era automáticamente randomizado a una de las ramas y a partir de ese momento continúa el tratamiento habitual por el mismo médico que lo estaba atendiendo sin haber otro intermediario.

El seguimiento de los pacientes y la adherencia a los tratamientos se obtuvo de los registros en la historia clínica electrónica sin que haya otras instancias que puedan desviar el tratamiento del paciente de lo usual. La randomización en estudios del cuidado de la salud envuelve conflictos éticos y consideraciones prácticas que habitualmente no son tenidas en cuenta, como la potencialidad de dañar pacientes; sin embargo, hay una clara ventaja al sumergir el proceso de investigación en la rutina clínica integrando la historia clínica electrónica. En este estudio, los pacientes fueron asignados a cada grupo según un modelo de inferencia bayesiana.

Los primeros 100 pacientes fueron distribuidos de manera homogénea con 50% de probabilidades de ser asignado a cada grupo. Una vez finalizado este primer grupo el sistema realiza un análisis de la muestra y determina si uno de los dos grupos tiene una tendencia a ser superior que el otro. La siguiente tanda de 100 pacientes ya no se distribuyen de manera homogénea sino de manera preferencial al grupo que muestra una tendencia a la superioridad. En cada análisis interino se realiza esta inferencia hasta que se cumple el criterio de finalización del estudio o se alcanza un número máximo de pacientes.

La consecuencia de este tipo de randomización de pacientes es que, si una estrategia de tratamiento es superior a otra, sea menor la cantidad de pacientes asignados grupo de tratamiento inferior (por lo que se perjudica a menos pacientes) y por otro lado que se necesite un menor número muestral para llegar a resultados significativos. Obsérvese que, si la tendencia que se observó en el primer análisis era falaz, en el siguiente grupo de pacientes se invertirá la diferencia observada y eso hará que en la siguiente cohorte de pacientes la asignación sea homogénea nuevamente (Figura 1).

Actualmente, se está desarrollando otro estudio que usa la tecnología de big data para ser realizado; El estudio REMAP-CAP está reclutando pacientes en distintas partes del mundo que ingresan a terapia intensiva con neumonía adquirida en la comunidad y son randomizados a diversos tratamientos en simultáneo (recibir corticoides o no, el antibiótico que recibirá, si a este antibiótico se le adicionan macrólidos o no, la estrategia de ventilación mecánica si es que la requiere, etc.) y se estudian los efectos de estos tratamientos, el sistema genera en el momento de la randomización el consentimiento informado para los familiares o pacientes y genera una planilla que muestra a los médicos tratantes cual es el tratamiento que debe el paciente debe recibir21. A medida que se reclutan pacientes, estos siguen siendo randomizados pero de manera preferencial hacia los grupos que demuestran superioridad, de esta manera se van descartando ramas de tratamiento que demuestran ser inferiores y pueden surgir nuevas ramas de tratamiento cuando el sistema detecta ciertas conductas que son beneficiosas.

Se ha acumulado una gran cantidad de conocimiento médico utilizando el método científico: simplificado en extremo, la observación de un problema empuja a los investigadores a formular una hipótesis y llevar a cabo un estudio cuidadosamente diseñado para probarla. El conocimiento aumenta gradualmente a medida que el nuevo conocimiento proporciona el contexto para la detección de nuevos problemas y la formulación de nuevas hipótesis. Este modelo, que ha demostrado ser muy útil, requiere no solo una hipótesis para probar sino también (y probablemente más importante) la capacidad de detectar un problema. Al encontrar relaciones, big data puede proporcionar reglas operativas para ser usadas en sistemas expertos. Sin embargo, big data también puede proporcionar nuevas hipótesis para ser evaluadas en RCT.

Además, big data puede mejorar el diseño de un RCT. Un RCT bien diseñado y bien realizado puede no proporcionar respuestas si los criterios utilizados para seleccionar sujetos son erróneos, como se evidencia en el escenario común en el que un estudio no demuestra la utilidad de una intervención en toda la población de estudio pero un análisis post hoc sugiere que la intervención podría ser útil en un subconjunto de los sujetos (p. ej., el más enfermo o el más viejo), exigiendo un nuevo ensayo para evaluar la nueva hipótesis. Además, a menos que un RCT incluya un número realmente grande de pacientes, siempre existe el riesgo de que un factor de confusión desconocido pueda desequilibrarse entre los brazos del estudio y pueda sesgar los resultados. Al brindar información sobre los factores confundidores o subgrupos que tienen más probabilidades de beneficiarse de una estrategia determinada, big data puede mejorar los RCT en el futuro18.

Debido a que big data funciona con datos del mundo real, se pueden esperar dos beneficios adicionales después de que se hayan hecho los RCT. Primero, cuando las guías clínicas basadas en los resultados de RCT cambian la práctica, los efectos de la intervención deben ser monitoreados. Una forma de hacerlo es a través de estudios clínicos de Fase IV, que buscan encontrar beneficios adicionales de un tratamiento o efectos secundarios no observados durante las fases previas. Sin embargo, este enfoque no siempre es eficiente. Por ejemplo, después de que el agente antiinflamatorio rofecoxib había estado en el mercado durante 5 años, un aumento del doble en los eventos isquémicos cardíacos llevó a la FDA a retirarlo22. Eichler et al. estimaron que una encuesta de 8 a 10 semanas sobre toda la población de los EE.UU. habría obtenido la misma información al tiempo que hubiera evitado muchos eventos adversos innecesarios en los pacientes23. En segundo lugar, para reducir el ruido, los RCT generalmente tienen criterios de inclusión muy restrictivos. Sin embargo, la intervención probada se usa a menudo en grupos que fueron excluidos del estudio. En otras palabras, los RCT ocupan un lugar prominente en la jerarquía de la evidencia principalmente porque la aleatorización asegura la validez interna y descarta los efectos de factores de confusión potenciales, pero los RCT carecen de validez externa porque las circunstancias bajo las cuales se ejecutan pueden no reflejar el mundo real24,25. Big data puede ser útil para determinar hasta qué punto los beneficios observados en un subconjunto de pacientes pueden extenderse a una población más amplia.

Incluso la tecnología de big data puede servir para redefinir los valores normales en cada sociedad, tomando los registros de laboratorios a nivel nacional o los datos que aportan los dispositivos en la vestimenta cada país podría redefinir sus propios valores normales, sin tener que usar las referencias de otros países o usar valores de una pequeña muestra de la población.

Big data y sistemas expertos

En inteligencia artificial, un sistema experto es un software que emula la capacidad en la toma de decisiones de humanos expertos. Permiten la generación de conocimiento a partir de la interacción de un programa de inferencia con una base de conocimiento basada en reglas.

Existen dos tipos principales de sistemas expertos: sistemas deterministas y sistemas estocásticos. Un sistema experto determinista tiene dos componentes principales: un intérprete (el software) y una base de conocimiento (un sistema de reglas que se supone que es verdad). Estos sistemas aprovechan la información disponible y las inferencias para resolver problemas. Cuando se pueden definir reglas de toma de decisiones, las computadoras provistas de sistemas expertos pueden llegar a conclusiones similares a las alcanzadas por expertos humanos.

Se ha informado que los sistemas deterministas mejoran la calidad y la seguridad del paciente26-29, para promover la prevención y el tratamiento óptimo30-32, para reducir los errores médicos33 y para mejorar los resultados. Recientemente, se demostró que un sistema experto puede usarse para analizar el impacto de la disincronía paciente-ventilador34 y para detectar con precisión el modo de ventilador en uso35. Sin embargo, los sistemas deterministas están limitados a los contextos específicos para los que fueron diseñados.

Los sistemas estocásticos son más prometedores para lidiar con la complejidad que se encuentra en escenarios más amplios en el mundo real. Los sistemas estocásticos expertos pueden lidiar con la incertidumbre porque sus reglas operativas no son “verdaderas o falsas” sino que se definen en términos de “grado de verdad” mediante la aplicación de métodos probabilísticos en enormes conjuntos de datos. En cuanto a big data puede crear reglas operativas, podría alimentar sistemas expertos automáticamente. Existen actualmente software que analizan radiografías, mamografías, tomografías36-37 e incluso comparan distintos estudios de un mismo paciente en el tiempo. Otros que analizan y hacen diagnóstico de muestras de anatomía patológica38.

Hasta el 77% de las admisiones a las UCI médicas tienen lugar, al menos en parte, con fines de monitorización, aunque solo el 10% de los pacientes monitorizados tendrán posteriormente indicaciones para intervenciones importantes39. Sin embargo, la falta de integración entre los dispositivos de monitoreo ha llevado a una situación peligrosa en la que la mayoría de las alarmas que suenan son falsos positivos40,41. Esta situación tiene varias consecuencias negativas. En primer lugar, las alarmas son en gran parte desatendidas y, a menudo, silenciadas o configuradas en umbrales que incluso las situaciones claramente peligrosas no vulnerarían42. En segundo lugar, el ruido generado por las alarmas es mayor que el límite de exposición de 24 horas recomendado por la Agencia de Protección Ambiental de los Estados Unidos, tanto durante el día como por la noche43; el ruido excesivo ha sido implicado en el agotamiento del personal44, la mala calidad del sueño en los pacientes45,46 y el desarrollo de delirio47. A pesar de sus inconvenientes, las alarmas pueden salvar vidas y nadie podría sugerir prescindir de ellas.

Un enfoque que intenta mejorar el sistema de alarma es el desarrollo de alarmas multiparamétricas. Las puntuaciones de advertencia temprana (EWS), como VIEWS, PEWS48,49, MEWS50 y NEWS51, se construyen para predecir los eventos negativos de un paciente. Estas herramientas usualmente toman la forma de una puntuación compuesta ponderada por la severidad de la alteración de las variables fisiológicas (similar al enfoque utilizado en los puntajes que usamos habitualmente para evaluar la gravedad de la enfermedad o para predecir la mortalidad). Tanto las variables a incluir en el puntaje como el peso de su trastorno generalmente se derivan de la opinión de un experto y luego se validan en una cohorte de pacientes.

Un enfoque de big data para EWS puede mejorar los resultados de varias maneras. En primer término, en lugar de desarrollar un modelo matemático para ser validado contra los resultados del mundo real, los resultados del mundo real se pueden utilizar para desarrollar el modelo matemático (un sistema de autocalibración).

Limitaciones y desafíos de big data

En una revisión reciente, Johnson et al. abordaron varios problemas desafiantes preanalíticos de big data52. Los autores clasifican estos temas en dos categorías principales: compartimentación y corrupción. La compartimentación de datos se debe a barreras establecidas para proteger la privacidad del paciente, el almacenamiento de información de pacientes individuales en varios sitios, protocolos de comunicación de propiedad en dispositivos comerciales y el diferente significado de valores almacenados bajo la misma etiqueta en diferentes lugares. La corrupción es la consecuencia de datos erróneos o imprecisos (que generalmente no se recopilaron con fines de investigación) y datos faltantes. Mientras que las técnicas de big data han sido diseñadas para abordar algunos de estos problemas, el desarrollo de plataformas de middleware (software que proporciona un enlace entre aplicaciones de software independientes) que pueden garantizar que una etiqueta representa un solo significado y puede adquirir, estandarizar y sincronizar señales de dispositivos médicos digitales, como monitores de cabecera y ventiladores mecánicos, debería abordar la mayoría de los demás.

Sin embargo, más allá de los problemas preanalíticos, hay otros temas no resueltos de big data. El análisis de big data puede verse profundamente afectado por un error sistemático. Por ejemplo, un análisis de bases de datos agrupadas de pacientes que se sometieron a procedimientos de revascularización miocárdica (más de 180 000 pacientes) encontró que la intervención coronaria percutánea resultó en una mayor mortalidad dentro de los 4 años que el bypass de la arteria coronaria53. Sin embargo, no se puede descartar el efecto del sesgo de selección (una fuente importante de error sistemático), aunque los autores trataron de corregir sus resultados por el efecto de posibles factores de confusión no medidos54.

Sin orientación, las técnicas de big data proporcionarán montañas de información obvia e inútil (como “un aumento en el volumen tidal aumenta la presión de la vía aérea”). Por lo tanto, los operadores humanos deben decidir sobre las reglas que se implementarán en un sistema experto. Además, las relaciones encontradas por las técnicas de big data pueden ser falsas. Por ejemplo, un hallazgo como “cuando la presión arterial desciende, a menudo aumenta súbitamente en unos dos minutos” podría atribuirse a algún tipo de respuesta refleja; sin embargo, este fenómeno podría ser simplemente la consecuencia de que el personal de salud aumente la dosis de norepinefrina (hay muchas maneras de enfrentar este problema, el enfoque más pragmático es analizar el video generado por las cámaras de monitoreo y descartar del análisis los registros obtenidos mientras que otra persona está en el cubículo del paciente).

Hay muchos problemas éticos no resueltos sobre el uso de datos para fines distintos de aquellos para los que fueron recopilados55. Debemos ser especialmente cuidadosos cuando utilizamos la información de un paciente para fines distintos al proceso de cuidado56. A medida que se vinculan más datos, se vuelven cada vez más difíciles de desidentificar e incluso los registros desidentificados pueden reidentificarse mediante inferencia utilizando recursos disponibles públicamente57.

Finalmente, hoy el uso de big data en el cuidado de la salud se limita en gran parte a la investigación, porque su uso requiere un conjunto de habilidades muy especializadas y profesionales capacitados que no están ampliamente disponibles en las instituciones de salud. Con suerte, en los próximos años, el desarrollo de herramientas de big data hará que la información sea más accesible y mejorará la cantidad y la calidad de las implementaciones de esta tecnología.

Conclusiones

Big data debe verse como un enfoque complementario que puede resolver algunos de los problemas conocidos de los RCT. Enormes cantidades de datos se pueden adquirir prácticamente sin costo, y cada vez se obtienen más herramientas de procesamiento de datos a precios cada vez más bajos. Estas circunstancias brindan la oportunidad de extraer información valiosa de datos infrautilizados. Big data también puede detectar patrones y relaciones previamente invisibles entre variables y dentro de una variable a lo largo del tiempo que pueden proporcionar información sobre los procesos de la enfermedad. También se puede usar para proporcionar reglas operativas que se utilizarán en herramientas predictivas para alertar al personal sobre eventos graves que podrían ocurrir en los próximos minutos u horas, permitiendo a los médicos actuar para prevenir eventos potencialmente graves en lugar de reaccionar para tratarlos después de que ocurran.

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Medicina en la era del big data

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