Figura 1. Tendencia en la proporción de pacientes ≤35 años calculada por medias móviles (ventan...

Tabla 1. Total de pacientes operadas por año.

Figura 2. Distribución por estadios.

Figura 3. Curvas de Kaplan-Meier. A) Sobrevida libre de enfermedad, B) Sobrevida global.

Tabla 2. Antecedentes y características de las pacientes según grupo etario (< y > de 35 años)

Tabla 3. Comparación de los biomarcadores expresados en las piezas quirúrgicas de las pacientes s...

Introducción

El grupo de pacientes jóvenes con cáncer de mama se suele describir más agresivo en la presentación y evolución con respecto a mujeres mayores premenopáusicas1-3. De acuerdo a las distintas publicaciones, entre un 1 y 5% de las pacientes con cáncer de mama se diagnostican en menores de 35 años. El pronóstico adverso en la enfermedad identificada a edad temprana, si bien podría atribuirse a una combinación de factores, la edad podría ser un factor pronóstico independiente4-5.

La cirugía conservadora es la primera opción de tratamiento quirúrgico en pacientes con cáncer de mama temprano. EUSOMA, al igual que el consenso de Saint Gallen 2013, refiere que la edad en sí misma no es una contraindicación absoluta para su realización6,7. Sin embargo, la edad sería un factor de riesgo independiente de recurrencia local poscirugía conservadora.

Según Saint Gallen 2015, la recurrencia locorregional es cada vez menos frecuente en las últimas décadas. Un metaanálisis de series quirúrgicas no mostró beneficio adicional en los márgenes, más allá de que la tinta no esté en tumor invasivo o carcinoma ductal in situ. Esta conclusión se aplica independientemente de las características del tumor, como la histología lobulillar, componente intraductal extenso, paciente muy joven y subtipo biológico desfavorable8.

Dada la importancia de este grupo de pacientes con cáncer de mama ≤ 35 años, se realizó este análisis retrospectivo para evaluar la evolución de nuestras pacientes.

Como objetivo se buscó describir la tendencia en la proporción de mujeres ≤ 35 años a quienes se diagnosticó cáncer de mama en el Servicio de Mastología del Hospital Británico de Buenos Aires en el período de 1998-2013 y evaluar el tratamiento quirúrgico comparadas con pacientes premenopáusicas >35 años.

Materiales y métodos

Para describir la tendencia en la proporción de pacientes ≤35 años, se obtuvo de la base de datos del Servicio de Mastología del Hospital Británico de Buenos Aires el número total de pacientes operadas por cáncer de mama y número de pacientes ≤35 años por año en el período de 1998-2013. Se calcularon los porcentajes correspondientes y se realizaron gráficos de tendencia con la técnica de medias móviles para ventanas de 3 años.

Para analizar diferencias entre los grupos según la edad se utilizaron los registros de la base de datos de pacientes operadas entre el 1° de enero de 1998 y el 28 de febrero de 2014.

Para comparar ambos grupos y obtener resultados estadísticamente estables se decidió incluir las 115 pacientes ≤35 años y se tomó una muestra aleatoria de 339 pacientes premenopáusicas >35 años operadas por carcinoma de mama durante el mismo período; de esta manera, la razón entre los grupos no superaba 4 controles por cada paciente ≤35 años.

Se revisaron las historias clínicas y se recolectó la siguiente información: edad al diagnóstico, antecedentes familiares, antecedentes ginecológicos y obstétricos, motivo de consulta, tamaño tumoral, tipo histológico, compromiso axilar, estado de receptores hormonales y HER2/neu, estadio, tratamiento quirúrgico, tratamiento quimioterápico, tratamiento radiante y tratamiento hormonal. El tiempo para la supervivencia libre de enfermedad se calculó en meses entre la fecha de la cirugía y la fecha de recidiva local, metástasis o muerte o la última consulta (en quienes no presentaron recidiva ni fallecieron). El tiempo para la supervivencia global se calculó en meses desde la fecha de la cirugía hasta el óbito o la última consulta (en quienes no fallecieron).

Para comparar proporciones se utilizó el test de Chi Cuadrado o la prueba exacta de Fisher. Para comparar variables numéricas se utilizó la prueba de Mann-Whitney o Kruskal-Wallis. La supervivencia libre de enfermedad y global se analizaron con el método de Kaplan-Meier. Las curvas se compararon con la prueba de logrank. Se calcularon hazard ratios (HR) y sus Intervalos de confianza del 95% (IC95%) utilizando análisis proporcional de Cox (univariado y multivariado). Se consideró como diferencia estadísticamente significativa a valores de p< 0,05. Los análisis se realizaron con el programa Stata 11.0.

Resultados

Fueron operadas por cáncer de mama en dicho periodo 3 532 pacientes, 115 (3.3%) eran ≤35 años y 3.417 eran >35 años. En la Tabla 1 se presentan la cantidad de pacientes operadas y la proporción de pacientes ≤35 años por año para el periodo 1998-2013 con su tendencia (Figura 1).

En la Tabla 2 se presenta la descripción y comparación de los grupos según la edad. Se incluyeron 115 pacientes ≤35 años y 339 pacientes pre-menopáusicas >35 años. Se observó que el grupo de pacientes ≤35 años presentó un incremento de la mediana del tamaño tumoral de 2.2 cm vs. 1.5 cm en comparación con las pacientes mayores premenopáusicas (p=0.0001). Más aún, en las 104 pacientes a las que se estudió la axila en el grupo de ≤35 años y 280 pacientes en el grupo de mayores premenopáusicas, se observó un aumento del compromiso ganglionar axilar 50% vs. 33.9%, respectivamente (p=0.0022). De las pacientes con axila positiva, en el grupo de pacientes ≤35años, 48.1% tenían más de 3 ganglios comprometidos vs. el 36.8% en el grupo control (p=0.12), diferencia que no es estadísticamente significativa (Tabla 2). La distribución por estadios puede apreciarse en la Tabla 2 y la Figura 2.

Con relación al tratamiento quirúrgico realizado, el grupo de pacientes ≤35 años, fueron mastectomizadas en un 40% vs 27.1 % (p: 0.01); mientras que un 60% realizaron cirugía conservadora vs 72.9% en las mayores (p=0.001) (Tabla 2).

De las pacientes mastectomizadas se observó que en el grupo de mujeres ≤35 años, 39.1% requirieron terapia radiante posoperatoria, en contraposición al 16.3% en el grupo de pacientes >35 años premenopáusicas (p=0.0034). Por otra parte; realizaron tratamiento quimioterápico el 80% de pacientes ≤35 años y solo el 47.2% en el grupo > 35 años, siendo esta diferencia estadísticamente significativa (p< 0.0001). La utilización de hormonoterapia adyuvante fue significativamente mayor en el grupo de pacientes >35 años premenopáusicas (p< 0.0001).

Los hallazgos de este estudio demostraron que 11 de 69 pacientes ≤35 años presentaron recidivas locales poscirugía conservadora (15.9%), así como 16 de 247 pacientes >35 años (6.4%), diferencia estadísticamente significativa (p=0.013). Las recidivas locales posmastectomía fueron del 4.3% (n=2) en el grupo de 46 pacientes ≤35 años vs. 3.3% (n=3) en el grupo de 92 pacientes mayores, siendo esta diferencia no significativa (p=0.74) (Tabla 2).

Con relación al desarrollo de metástasis, se presentó en el 17.4% de las más jóvenes vs. 5.3% de las mayores premenopáusicas (p< 0.0001) siendo la diferencia estadísticamente significativa. De las pacientes con axila positiva, en las ≤35 años, 15 tuvieron metástasis (28.8%) vs. 12 en las pacientes mayores premenopáusicas (12.6%) (p=0.01). En el grupo de las ≤35 años encontramos un 9.5% de mortalidad por causa específica vs 2.3% en las mayores (p=0.002).

En cuanto al grado histológico (GH) se estudiaron 102 pacientes en el grupo de ≤35 años y 290 pacientes en el grupo de mayores premenopáusicas; las pacientes ≤35 años presentaron GH3 en el 75.5% (p=0.002). También se observó una menor proporción de receptores estrogénicos 59.2% vs. 72.6% y de progesterona 55.6% vs. 67.6% positivos, siendo estas diferencias estadísticamente significativas (p< 0.05). En cuanto a HER2/neu no obtuvimos una diferencia estadísticamente significativa (p=0.09) (Tabla 3).

La supervivencia libre de enfermedad, estimada a 5 años, fue del 63.3% y a 10 años del 48.4% en el grupo de pacientes ≤35 años, y del 87.1% y 79.5%, respectivamente, en el grupo de pacientes >35 años premenopáusicas. La mediana del tiempo a la recidiva local, metástasis o la muerte fue de 27 meses en el grupo de pacientes ≤35 años y de 36 meses en el grupo de pacientes >35 años premenopáusicas (p< 0.0001) (Figura 3A). El grupo ≤35 años presentó un HR de 3.2 (IC95%: 1.9-5.5) y ajustado por GH3, receptores estrogénicos y receptores de progesterona negativos, ganglios positivos y estadio fue de 2.2 (IC95%: 12-4.1; p=0.014).

La supervivencia global, estimada a 5 años, fue del 80.3% y a 10 años del 73% en el grupo de pacientes ≤35 años y del 96,7% y 93% a 5 y 10 años respectivamente en el grupo de pacientes >35 años premenopáusicas. La mediana de supervivencia fue de 32 meses en el grupo de pacientes ≤35 años y de 39 meses en el grupo de pacientes >35 años premenopáusicas (p=0.0002) (Figura 3B). El grupo ≤35 años presentó un HR crudo de 4.7 (IC95%: 1.9-11.3) y en un análisis multivariado ajustando por GH3, receptores estrogénicos y receptores de progesterona negativos, ganglios positivos y estadio, el HR fue de 3.1 (IC95%: 1.1-8.4; p=0.028).

Discusión

La edad como factor pronóstico en el carcinoma de mama ha sido un tema controvertido y con conclusiones dispares9-17. En nuestro estudio los resultados sugieren que la edad aportaría predicción pronóstica independiente. Sin embargo, en estudios recientes que evalúan la genética molecular (usando Oncotype DX, MammaPrint o Genomic Grade/MapquantDX) desaparece la edad como factor pronóstico independiente4. Di Sibio en su publicación determinó que el efecto negativo de la edad estuvo relacionado con las características biológicas más agresivas de este tipo de tumores10.

En cuanto a la incidencia, en nuestra serie el 3.3% de todas las pacientes operadas por cáncer de mama corresponde a pacientes ≤35 años. En concordancia con esto, las publicaciones de Gentilini et al. y Allemand et al. presentan incidencias del 4.7 y 3.8%, respectivamente1,9. En Estados Unidos, 5.5% de los cánceres de mama ocurren en mujeres < 40 años5.

Del análisis de las características biológicas surge que los tumores de las pacientes ≤35 años son más agresivos: en nuestra serie el 75.5% tenía GH3 (p=0.002), receptores estrogénicos negativos el 35.6 vs. 17.4% y receptores de progesterona negativos el 39.1 vs. 22.4%, en concordancia con otras publicaciones1-3,18-30. Existen publicaciones contradictorias en cuanto a la sobreexpresión de HER2/neu2; nosotros, al igual que en la publicación de Colleoni et al., no encontramos mayor frecuencia de tumores HER2/neu positivo (19,1 vs. 24.2%)3.

El 40% de las pacientes ≤35 años de nuestra serie fueron sometidas a mastectomía y 60% a cirugía conservadora. Cogorno et al., en la serie de 1963 a 1997 publicaron en menores de 35 años 63% de mastectomías y 37% de cirugías conservadoras. Observando la evolución a lo largo de los años del tratamiento quirúrgico30, Gentilini et al. concluyeron que la conservación de la mama en pacientes muy jóvenes alcanza una tasa de control local aceptable y no hubo factores pronósticos que se asociaran con eventos locales1. Observamos mayor número de recidivas locales en el grupo de pacientes ≤35 años (11,3 vs. 5,6%). Cardoso et al. describen como factor desfavorable la edad joven; de hecho, mujeres diagnosticadas < 40 años tienen un riesgo de recurrencia local a 5 años del 10%4.

En nuestro trabajo, observamos que hubo mayor riesgo de recaída local poscirugía conservadora, al igual que lo demuestran Allemand et al. en su estudio de pacientes jóvenes. Sin embargo, hay publicaciones que mencionan que cuando se da una atención meticulosa a las técnicas quirúrgicas y estado de los márgenes, parece que la edad joven en el momento del diagnóstico no tiene por qué ser una contraindicación para la cirugía conservadora9,26-28.

En nuestro estudio, las recidivas locales poscirugía conservadora fueron del 15.9 vs. el 6.4% en las pacientes mayores premenopáusicas (p=0.013), y las recidivas posmastectomías fueron 4.3 vs. 3.3% en las mayores (p=0.74). Estos resultados coinciden con la literatura, con mayor incidencia de recidivas locales poscirugía conservadora para pacientes jóvenes6,14,30-42.

Según un metaanálisis de 5 poblaciones realizado por el Instituto Europeo de Oncología incluyendo 22 598 pacientes, la mastectomía no fue asociada a mejor supervivencia global o supervivencia libre de enfermedad a distancia, comparada con cirugía conservadora en cáncer de mama temprano en menores de 40 años43.

Es muy importante en la actualidad la cirugía oncoplástica como parte del tratamiento integral del cáncer de mama28. El 58.7% de las pacientes ≤35 años mastectomizadas de nuestra serie fueron reconstruidas vs. el 53.3% de las mayores premenopáusicas, siendo esta diferencia no significativa (p=0.54).

De las pacientes mastectomizadas, recibieron radioterapia posoperatoria 39.1% en las más jóvenes vs. 16.3% en las mayores (p=0.024). Otros autores publican un 17% de radioterapia posmastectomía en pacientes < 40 años27.

De igual manera, en las ≤35 años se observó mayor incidencia en la frecuencia de metástasis (17.4 vs. 5.3%; p< 0.0001) y menor supervivencia global y libre de enfermedad.

De las pacientes ≤35 años, 11.3% presentaron recidiva local; de estas, 30% metastatizaron y de ellas el 75% murió. De las pacientes >35 años premenopáusicas, 5,6% presentaron recidiva local; de éstas, 21% metastatizaron y de ellas el 25% murió. Se destaca que las pacientes jóvenes tendrían un peor pronóstico luego de la recidiva local.

Muchas son las publicaciones donde se demuestra que mujeres jóvenes con carcinoma de mama tienen un peor pronóstico en términos de supervivencia global y recurrencia en relación con las mayores premenopáusicas, enfatizando que es necesario tener un buen entendimiento de la biología del cáncer de mama en mujeres jóvenes y continuar alentando el desarrollo de nuevas estrategias terapéuticas8-13,21,22,35.

Conclusiones

De los resultados de nuestra serie, en relación a mujeres jóvenes, surge:

• Si bien presentan una baja incidencia (3.3%), demostraron una tendencia en aumento en los últimos años.

• Se observó 50% de compromiso ganglionar axilar y características asociadas a un peor pronóstico: con mayor frecuencia de GH3 y receptores hormonales negativos.

• Mayor riesgo de recidiva local después de la cirugía conservadora.

• Mayor frecuencia de metástasis, menor supervivencia global y libre de enfermedad.

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Tratamiento quirúrgico del cáncer de mama en mujeres menores de 35 años

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